幽門螺桿菌（H pylori，Hp）感染與多種疾病相關(guān)，包括胃炎及胃腺癌。關(guān)于Hp清除是否可預(yù)防癌癥，還是僅降低其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，目前還無明確的結(jié)論。

此外，有研究提出幽門螺桿菌感染對機(jī)體還可能有一定益處（如降低肥胖或兒童哮喘的風(fēng)險(xiǎn)等），但證據(jù)也尚不充分。
近期發(fā)表于Gastroenterology的一篇綜述，回顧了Hp感染帶來的影響，并對清除Hp帶來的益處和挑戰(zhàn)進(jìn)行了總結(jié)。
一、Hp：胃癌的首要病因
Hp感染是胃癌的首要病因，但該細(xì)菌本身還不足以引發(fā)胃癌，需要其他因素的參與，且Hp并不是胃癌的唯一病因，Epstein-Barr病毒感染、宿主基因異常、自身免疫性胃炎以及食管腺癌相關(guān)近端癌癥等，也占了胃腺癌的3%-5%。因此，即使不存在Hp感染，胃腺癌也不會(huì)完全消失。
胃癌是全世界癌癥死亡的主要原因。2014年11月，WHO發(fā)表了一篇題為《幽門螺桿菌根除作為預(yù)防胃癌的措施》的工作報(bào)告。2015年初發(fā)表了關(guān)于Hp性胃炎的京都全球共識意見。
該意見指出，無論病人是否出現(xiàn)癥狀，也不論是否有消化性潰瘍和胃癌等并發(fā)癥，胃炎應(yīng)該被定義為一種傳染病；Hp感染者應(yīng)給予根除治療，除非患者本身的狀況不允許；消滅Hp可降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)降低的程度取決于細(xì)菌感染的時(shí)間、感染的嚴(yán)重程度以及萎縮性損傷的程度。
總之，目前的問題是如何以最有效和最符合成本效益的方式根除Hp。然而，清除Hp在一些國家可能是可行的，但對于發(fā)展中國家（如印度）而言，其衛(wèi)生水平較差、生活水平較低以及全民治療的成本巨大，因此很難開展。但隨著對Hp相關(guān)疾病機(jī)制的進(jìn)一步了解，Hp疫苗的開發(fā)有望得到突破。
二、Hp與胃癌相關(guān)性
萎縮性胃炎是胃癌的一種癌前疾病，可引起胃酸分泌減少或缺失，進(jìn)而導(dǎo)致胃內(nèi)微生物組的改變。由于胃粘膜的損傷程度不一，因此個(gè)體感染Hp后的臨床表現(xiàn)多樣。但清除Hp可阻止萎縮的進(jìn)展，并可能部分地逆轉(zhuǎn)病變，從而降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管如此，當(dāng)癌前疾病進(jìn)展到某一階段時(shí)，仍具有形成癌癥的高危風(fēng)險(xiǎn)。由此，二級預(yù)防可能是降低胃癌死亡率的有效方式。

除內(nèi)鏡監(jiān)測外，二級預(yù)防還包括檢測血清胃蛋白酶原的水平，后者可與胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)且避免了反復(fù)的內(nèi)鏡檢查；患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)還可通過病理分期系統(tǒng)具體確定。
Hp根除對于胃癌的預(yù)防效果取決于患者當(dāng)時(shí)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。例如，對非萎縮性胃炎患者可完全或幾乎完全預(yù)防癌癥。胃粘膜發(fā)生不可逆變化的患者有高危風(fēng)險(xiǎn)，但清除Hp可確保其風(fēng)險(xiǎn)不再增加。危險(xiǎn)分層還能識別在Hp根除后的二級預(yù)防方案中獲益的患者。
Hp根除對高死亡風(fēng)險(xiǎn)的癌癥患者有益，如早期胃癌（胃腺癌局限在胃的黏膜和黏膜下層，有或無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）患者。對于早期胃癌行內(nèi)鏡下治療的患者，若存在Hp感染，其再次發(fā)展為胃癌的幾率從每年的1%上升到4%以上。而Hp根除可將該風(fēng)險(xiǎn)降低至1/3左右。

研究表明，Hp通過對胃上皮造成持續(xù)的急慢性炎癥，導(dǎo)致遺傳學(xué)不穩(wěn)定性，相關(guān)細(xì)胞發(fā)生遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)變化，進(jìn)而進(jìn)展為胃癌。

 

在腫瘤進(jìn)展過程中，胃癌細(xì)胞還可獲得逃避免疫殺傷、抑制免疫反應(yīng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力。Hp和其他胃內(nèi)微生物（內(nèi)源性因子及外源性因子等）的相互作用也可產(chǎn)生致癌物質(zhì)。環(huán)境因素（尤其是飲食），也是重要的胃癌危險(xiǎn)因子。

Hp誘導(dǎo)的炎癥可引起胃上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并導(dǎo)致胃內(nèi)微環(huán)境的改變，增加了DNA損傷和體細(xì)胞突變的幾率。Hp還可誘導(dǎo)CpG島的甲基化，尤其是編碼抑癌基因的基因位點(diǎn)，如E-cadherin。

Hp還可刺激胞苷脫氨酶活化，后者可引起核苷酸的改變。此外，Hp感染可導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂、miRNA表達(dá)增加，以及遺傳不穩(wěn)定性增加。大多數(shù)的Hp相關(guān)事件可在Hp清除后得以逆轉(zhuǎn)。

更高毒性的Hp菌株（如CagA陽性菌株）將增加胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。但目前尚未明確特定的毒力因子與疾病之間的關(guān)系。菌株的毒性與炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)，可做為評估炎癥嚴(yán)重度的標(biāo)志物。

所有的Hp菌株都可引起胃炎，而毒性最強(qiáng)和最弱的菌株發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)相差不到3倍。因此有意見表明Hp菌株應(yīng)全部清除，而不論細(xì)菌毒性如何。
三、Hp清除的臨床研究

Hp清除后可消除有害刺激，并促進(jìn)炎癥消退。但是，炎癥的消退也是抗炎因子之間相互協(xié)調(diào)的結(jié)果，因此尚未明確Hp相關(guān)炎癥是否因殺菌作用而消退。

有證據(jù)表明萎縮性胃炎或胃壁萎縮可部分逆轉(zhuǎn)，如在Hp發(fā)現(xiàn)之前，一些研究表明，皮質(zhì)類固醇療法可部分逆轉(zhuǎn)萎縮性胃炎的胃壁細(xì)胞和主細(xì)胞。但患者開展Hp清除療法后的相關(guān)觀察結(jié)果尚未明確。
臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，tamoxifen可引起腸道異型增生的部分逆轉(zhuǎn)，而ADP核糖基化抑制劑（如Olaparib和前列腺素E2）也可引起相同的結(jié)果。這些有趣的研究表明，萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)是可行的。
但是腸道異型增生的逆轉(zhuǎn)對于胃癌發(fā)生的影響尚未明確，這是因?yàn)檗D(zhuǎn)化過程中會(huì)形成粘膜的基因不穩(wěn)定性。因此在開展萎縮性胃炎病變逆轉(zhuǎn)的相關(guān)研究時(shí)，需評估胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
目前，全基因組測序已經(jīng)驗(yàn)證了促進(jìn)胃癌發(fā)生的相關(guān)因素，因此已經(jīng)形成分層分子學(xué)分類系統(tǒng)，對胃癌的不同病因（如Hp 或 Epstein Barr 病毒）及基因?qū)W進(jìn)行分類。
四、Hp清除療法
若要解決胃癌帶來的臨床問題及癌癥引起的死亡，需要根除Hp并預(yù)防感染。從理論上講，抗Hp感染是相對簡單的，該菌體一直對多種抗生素敏感。一直以來，清除療法的劑量、持續(xù)時(shí)間和治療方案組合都在改進(jìn)，但很少需要考慮細(xì)菌的耐藥性問題。
當(dāng)前，克拉霉素方案臨床效果的降低對治療產(chǎn)生了一定的困擾，因?yàn)樵摲桨甘且恍┑胤綑C(jī)構(gòu)唯一的治療方法。一些研究表明，新藥物組合的序貫療法具有更好的臨床效果。然而，在沒有出現(xiàn)克拉霉素抗藥性的情況下，包含克拉霉素和甲硝唑的四藥聯(lián)合方案（順序、序貫或混合療法）具有相似的高效性。

新的療法（如序貫療法）包含第三種抗生素（甲硝唑或替硝唑），因此該療法僅在克拉霉素抗藥及甲硝唑低耐藥的情況下才優(yōu)于三聯(lián)療法。

在意大利人群中的研究反復(fù)證實(shí)序貫療法優(yōu)于三聯(lián)治療，因此有研究在高甲硝唑耐藥的人群中進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果表明該療法并不理想。因此，序貫療法在某些人群中并不優(yōu)于傳統(tǒng)的三聯(lián)療法。


目前研究者們認(rèn)識到，在研究病人的臨床效果之前，應(yīng)收集各種抗菌劑耐藥性的數(shù)據(jù)（單獨(dú)地及聯(lián)合地），以保證該結(jié)果具有普遍性而非特定性。在很多比較性研究中，結(jié)果完全依賴于人群的耐藥性模式。在克拉霉素14天治療低耐藥的人群中，10天的序貫療法是相當(dāng)于或略優(yōu)于三聯(lián)療法的。

因此，序貫治療在意大利被認(rèn)為優(yōu)于其他治療，而在韓國則無效。因此許多甚至大多數(shù)的比較性研究不適用于其他人群，除非研究中有耐藥性評估。

在分析研究任何抗菌藥物的效果時(shí)，應(yīng)重視耐藥性對于效果的影響。一般而言，受試者治愈率達(dá)95%左右時(shí)，才為有效。而為了保證臨床有效性，應(yīng)保證至少90%受試者對該藥物敏感。

而在過去，所謂新組合療法的優(yōu)勢性研究，往往是將其與臨床治愈率很低的藥物（如已產(chǎn)生耐藥性的藥物）進(jìn)行對比，因此這些結(jié)果的可信度值得進(jìn)一步驗(yàn)證。
五、個(gè)體化治療

Hp的清除療法較為簡單，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)考慮藥物的有效性、可耐受性（如是否有過敏或副作用）、成本及耐藥模式，再依據(jù)現(xiàn)有的經(jīng)驗(yàn)給予藥物治療。在情況允許時(shí)，只有有效率超過90%甚至超過95%的方案，才能予以臨床使用。

此外應(yīng)考慮到患者對每個(gè)藥物的耐藥性或敏感性。然而，盡管克拉霉素耐藥性的快速分子檢測是可行的且已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商品化，但目前預(yù)處理測試的使用并不廣泛。

對于藥敏檢測尚未普及的一些地區(qū)，最好的建議是采取既往有效的方案并定期隨訪，以確保菌株的完全清除。目前有許多方案可以實(shí)現(xiàn)95%及以上的殺菌率，包括克拉霉素14天療法或甲硝唑三聯(lián)療法、序貫治療、聯(lián)合治療、左氧氟沙星三聯(lián)療法等。

對于大部分的美國人群，對克拉霉素和甲硝唑組合的耐藥是罕見的，因此該方案為治療的首選。如果患者的療效不佳，再考慮應(yīng)用鉍劑四聯(lián)療法。
六、治療失敗的可能原因

13C尿素呼氣試驗(yàn)是一種常用的檢測Hp的方法。然而，一些研究表明該試驗(yàn)可出現(xiàn)假陽性結(jié)果，且常在結(jié)果接近臨界值時(shí)出現(xiàn)。該問題最常見于萎縮性胃炎患者，可能是由于機(jī)體內(nèi)非Hp相關(guān)性尿素酶的存在。

假陽性結(jié)果可產(chǎn)生抗菌藥物治療失敗的錯(cuò)誤結(jié)論，尤其高發(fā)于嘗試過多種治療方案的人群。檸檬酸或蘋果酸輔助治療是否能降低假陽性，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

未來的治療方案應(yīng)更加注重個(gè)體化治療，新的分子生物學(xué)方法的應(yīng)用，如對糞便或活檢組織進(jìn)行藥物敏感性檢測，可允許我們對治療方案進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

研究者還嘗試了阿莫西林和大劑量質(zhì)子泵抑制劑雙聯(lián)療法，結(jié)果表明該方案在亞洲很成功，但對于西方人群結(jié)果不理想。
今后的發(fā)展方向還包括對胃內(nèi)pH值更好地控制及對阿莫西林動(dòng)力學(xué)的進(jìn)一步了解。在許多國家，四環(huán)素仍然難以獲得；需要證實(shí)是否能用多西環(huán)素取代。此外，新藥（如solithromycin）的有效性也將得到進(jìn)一步的證實(shí)。
七、Hp真的有益嗎
任何聲稱人類主要的病原體可能還對健康有益并建議對其清除應(yīng)慎重的研究，都是為了引起關(guān)注。Hp也不例外，有研究報(bào)道Hp清除與食管腺癌、兒童哮喘和肥胖的患病率升高之間的關(guān)系。但研究也僅表明二者流行病學(xué)研究中呈負(fù)相關(guān)，并不意味著兩者存在因果關(guān)系。

當(dāng)然，隨著人們認(rèn)識的加深，一些與Hp清除相關(guān)的陽性效應(yīng)也可能會(huì)被發(fā)現(xiàn)。Hp已被證實(shí)通過直接的干擾代謝或者間接的慢性炎癥作用而與多種疾病相關(guān)。

而在一篇綜述中，Julie Parsonnet對Hp是否可降低免疫失調(diào)性疾病（如哮喘、食管癌、Barrett食管、胃食管疾病、炎癥性腸?。腥拘约膊。ㄈ缃Y(jié)核病、胃腸炎）及肥胖風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)行了分析。

總體而言，文章對于這些證據(jù)持懷疑態(tài)度，其結(jié)論認(rèn)為，Hp帶來的益處是微乎其微的。
1. 食管疾病

Hp在食管腺癌、Barrett食管和胃食管返流病中的作用在最近的馬斯特里赫特共識中進(jìn)行了討論。這些食管疾病都是胃酸反流相關(guān)的疾病。

Hp感染既可促進(jìn)也可抑制胃酸的反流；胃竇胃炎與胃酸分泌和反流性食管炎風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而Hp誘發(fā)的胃體胃炎減少胃酸分泌，進(jìn)而減輕胃酸的反流。

由此可知，細(xì)菌對于胃酸的分泌可產(chǎn)生多種影響，這取決于相關(guān)胃炎的類型和程度。
2. 非食管疾病
（1）哮喘

有關(guān)Hp感染率與哮喘的初始研究是基于哮喘的發(fā)病率增加這一事實(shí)，而最近的研究表明，哮喘的發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到頂峰或趨于下降。

 

英國的一項(xiàng)大樣本長期研究表明，Hp的感染率在各個(gè)社會(huì)階層均下降，且5歲以下的兒童群體降低最為明顯。

同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘的發(fā)病率也降低。但這些數(shù)據(jù)并不能支持Hp的感染是兒童哮喘的保護(hù)性因素。

一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，Hp可能是通過促進(jìn)免疫耐受而預(yù)防哮喘，有兩種Hp抗原（Υ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和毒素）可誘導(dǎo)小鼠胃粘膜產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，導(dǎo)致耐受增強(qiáng)和減輕過敏。

而另一動(dòng)物模型（狗）的結(jié)果是，哮喘的預(yù)防可能是“基于多種通路及定植菌群的多種細(xì)菌產(chǎn)物而實(shí)現(xiàn)的”?？傊?，這些研究并不支持哮喘發(fā)病率增加與Hp清除的相關(guān)性。
（2）肥胖

肥胖是十分復(fù)雜的代謝性問題，有研究指出全球肥胖人口的增加可能與胃的生理性改變相關(guān)。肥胖是由能量攝入和消耗不平衡引起，因此Hp的缺乏可能會(huì)增加食欲。

然而，尚不清楚Hp的缺乏是否減少能量消耗。但有關(guān)肥胖和Hp感染的相關(guān)性，目前只存在微弱的間接證據(jù)?？赡蹾p和肥胖之間并不存在有致病意義的相關(guān)性。