2022年3月18日，在Science上發(fā)表了一篇“Early detection of cancer”綜述，其側重于在篩查和癥狀檢測的背景下發(fā)現(xiàn)早期的原發(fā)性癌癥和癌前病變。研究團隊認為早期癌癥檢測的研究和開發(fā)會對健康產(chǎn)生巨大的益處，但是也面臨各種研究挑戰(zhàn)，并提出了實現(xiàn)癌癥早期檢測的方法。


腫瘤發(fā)生從正常到失調再到癌變是一個連續(xù)的過程。一個關鍵的挑戰(zhàn)是了解這種生物學，以便我們能夠預測我們檢測到的變化的未來軌跡，并確定早期疾病何時變得重要和致命。早期檢測旨在盡早發(fā)現(xiàn)相應的癌癥或癌前病變，通過干預可以提高生存率或降低發(fā)病率。相應的疾病將在個人的預期剩余壽命內(nèi)導致死亡或嚴重的發(fā)病率。在從正常細胞活動到失調再到癌癥的轉變過程中，可以通過幾個時間節(jié)點進行早期檢測。主動檢測無癥狀人群的篩查是早期檢測措施的一個方法。早期檢測的許多原則與癌癥治療中的其他點相互作用，例如檢測最小殘留疾病或疾病復發(fā)。圖1：在癌癥進展過程中進行早期檢測的時間節(jié)點


早期檢測研究面臨的挑戰(zhàn)分為五個大類。分為

1）了解早期癌癥的生物學，

2）確定風險，

3）尋找和驗證生物標志物，

4）開發(fā)準確的技術，

5）適當評估早期檢測方法。

腫瘤發(fā)生從正常到失調再到癌變是一個連續(xù)的過程。一個關鍵的挑戰(zhàn)是了解這種生物學，以便我們能夠預測我們檢測到的變化的未來軌跡，并確定早期疾病何時變得重要和致命。目前已經(jīng)提出了許多用于早期癌癥檢測的生物標志物，但很少在大型試驗中得到驗證。例如，血液中升高的前列腺特異性抗原 (PSA) 是候選前列腺癌早期檢測生物標志物。然而隨著年齡的增長或隨著他們發(fā)展出其它非惡性前列腺疾病，PSA 在個體之間和個體內(nèi)部的差異很大，從而導致過度診斷、不必要的診斷檢查以及因為過度治療引發(fā)的無關緊要的疾病。因此，通常不建議將 PSA 作為主要的人群水平篩查。一個有用的生物標志物必須提供足夠可預測的、可操作的信息，為臨床決策提供信息。圖2：前列腺癌檢測是過度診斷和過度治療的警示教訓


檢測比腫瘤細胞相對豐富的腫瘤代謝物和其他次級產(chǎn)物的最新技術正在提高靈敏度，這可以通過高度特異性的探針來增強。其他包括在存在疾病時選擇性激活的工程診斷方法，例如分子和生物傳感器，它們通過分析體內(nèi)腫瘤微環(huán)境從而生成疾病的合成生物標志物。基于活性的診斷利用酶的活性產(chǎn)生外源性生物標記物，以指示癌癥的存在。已經(jīng)開發(fā)出的納米顆粒被癌細胞中失調的蛋白酶活性裂解以產(chǎn)生尿液報告物，癌癥相關酶可以代謝外源性VOC探針產(chǎn)生的揮發(fā)性報告物，用于無創(chuàng)檢測。新合成生物學工具包括工程益生菌和免疫細胞診斷，通過放大、基于活性的讀數(shù)進行腫瘤檢測。圖3：早期癌癥檢測的方式


多模態(tài)測試可以是連續(xù)的或是并行的。順序測試從顯示風險的測試級聯(lián)到其他模式的確認測試雖然有效，但診斷過程漫長而復雜。平行檢測整合了來自不同模式的數(shù)據(jù)以提供診斷信號。平行檢測提高了血液、尿液和宮頸拭子中液體活檢的準確性。另一種方法是分析ctDNA突變和血清蛋白生物標記物，通過添加正電子發(fā)射斷層掃描-計算機斷層掃描（PET-CT）成像進一步改善。成功的多模式癌癥檢測試驗的一個突出例子是將糞便血液檢測與已知癌癥相關DNA突變檢測相結合，與單一糞便血紅蛋白檢測相比，用于改進結直腸癌篩查，目前已在臨床使用。圖4：結直腸癌篩查是早期發(fā)現(xiàn)的成功案例


癌癥的早期檢測有可能改變患者的生存率，并日益被公眾、患者、決策者和研究資助者視為一個具有發(fā)展?jié)摿Φ念I域。我們需要持續(xù)努力，為我們治療癌癥找到切實可行的長期解決方案。為了最大限度地將早期檢測研究轉化為臨床影響，還必須仔細考慮幾個問題，一些癌癥學術研究的資助者設立了旨在早期發(fā)現(xiàn)的資助項目。然而，考慮到對健康的潛在益處，用于早期檢測的全部癌癥研究資金比例仍然非常低，因此我們必須做更多的工作，尤其是在支持標記和測試的有效性方面。早期檢測研究和測試開發(fā)需要相對較長的時間，需要重新思考和評估早期職業(yè)研究人員的獎金和補助金模式，以激勵他們在該領域建立職業(yè)生涯。此外，由于歷史原因，制藥行業(yè)在早期檢測方面的投資與在藥物開發(fā)上花費的數(shù)十億美元相比幾乎不成比例，而現(xiàn)在投資者和大公司越來越愿意在這個領域進行投資。這種轉變可能是因為人們越來越意識到早期檢測將改變癌癥治療的商業(yè)模式。圖5：克服障礙以實現(xiàn)早期檢測


研究團隊認為跨學科文化對于早期檢測研究和開發(fā)至關重要，這在本質上需要融合生物學理解、臨床洞察力、技術創(chuàng)新、數(shù)據(jù)科學、風險分層和衛(wèi)生系統(tǒng)研究。若缺乏這些基本素質中的任何一種，增加癌癥存活率的目標就無法實現(xiàn)。研究資助者可以促進跨學科的實施。為了對生存產(chǎn)生有意義的影響，早期檢測必須整合到醫(yī)療保健系統(tǒng)中。同時所有人都應該可以根據(jù)需要進行早期檢測，同時最大限度地減少過度診斷和過度治療。隨著生物學洞察力和技術創(chuàng)新步伐的不斷深入，我們正處于早期癌癥檢測研究的轉折點，并將其轉化為早期治療干預和提高癌癥存活率的最終目標。